Santa Maria la Menor, avec sa façade de pierre corallienne ocre et son autel en argent d'une valeur inestimable, fut la première cathédrale construite au Nouveau Monde. Sa construction débuta en 1523 pour s'achever en 1541, à l'exception du clocher, qui n'a jamais vu le jour. Elle fut construite initialement en terre battue et recouverte de palmes. Le sol est en brique et les meubles en acajou massif. Le portail principal s'orne d'une énorme porte de 2,5 tonnes, datant de sa création et restaurée pour le 500ème anniversaire de la découverte de l'Amérique. De style Renaissance à l'extérieur, elle renferme des voûtes gothiques. La cathédrale présente plusieurs styles car elle a été construite sur plusieurs périodes et a été rénovée à maintes reprises suite à de nombreux tremblements de terre. Elle servit pendant un mois de quartier général au corsaire anglais Sir Francis Drake, qui pilla Saint-Domingue en 1586. Les guides aiment bien montrer la première chapelle à droite de l'autel, où Francis Drake aurait suspendu son hamac et malencontreusement coupé le nez d'une statue d'un coup de sabre ! La cathédrale enfermait la dépouille de Christophe Colomb dans un mausolée en marbre dans l'une des 14 petites chapelles intérieures (selon son souhait), jusqu'à son transfert à Séville en 1785 ... ou au phare de Colomb en 1992 (l'Espagne et la République dominicaine se disputent l'honneur d'abriter les restes de l'illustre navigateur !). La cathédrale domine la plaza de Colon (anciennement Plaza Mayor) au milieu de laquelle trône la statue en bronze et granit de Christophe Colomb, érigée par le français Gilbert en 1887. Agréable et ombragée, elle est bordée par de nombreux cafés, galeries d'art, boutiques de cigares et donne naissance à El Conde, une longue rue piétonne très animée, avec de nombreux magasins.